San Diego được thành lập vào năm 1602 trong thuộc địa Tân Tây Ban Nha đặt tên theo Thánh Điđacô ("San Diego" trong tiếng Tây Ban Nha). Trước khi người châu Âu đến lập nghiệp thì người thổ dân Kumeyaay và tổ tiên của họ đã cư ngụ trong vùng cách đây hơn 10,000 năm. Năm 1822 San Diego thuộc của nước México mới độc lập. Sau Chiến tranh Mỹ-Mễ, thành phố này trở thành một phần của Hoa Kỳ.

Dùng đường bộ, San Diego cách Los Angeles 2½ giờ xe chạy về phía nam và nửa giờ xe về phía bắc từ Tijuana, Mexico.